Analgésicos e Antiinflamatórios - Prevenção e controle da dor ( Terapêutica Medicamentosa )

Prevenção e controle da dor (Resumo do livro Terapêutica medicamentosa em odontologia)
A dor pode ser definida como uma experiência sensorial e emocional desagradável, associada a injúria tecidual ou outro tipo de injúria.
A dor de origem dental ou de seus anexos quase sempre é de caráter inflamatório agudo; quando se instala de forma espontânea, praticamente obriga o paciente a procurar um dentista.

A dor também pode-se manifestar no período pós-operatório de intervenções odontológicas invasivas, em pacientes previamente assintomáticos. Nesses casos, se deve instituir um regime analgésico previamente ao estímulo lesivo (analgesia preemptiva), em detrimento a prática comum de se empregar medicamentos somente após a dor ter se manifestado.

Resumo sobre a etiopatogenia da dor:
-Dor inflamatória aguda
Numa intervenção odontológica invasiva, alguns fatores de ordem física como traumas mecânicos e térmicos, provocam a estimulação direta dos nociceptores (terminações nervosas livres). Gerando dor de caráter inflamatório agudo, que é diretamente proporcional ao grau de estimulação, ou seja quanto maior for o trauma tecidual, provavelmente maior será a intensidade da dor no pós-operatório.

Além dos estímulos físicos, os nociceptores também podem ser estimulados por mediadores químicos endógenos, que são liberados logo após a lesão tecidual.

-Sensibilização dos nociceptores
Os nociceptores envolvidos no processo da dor inflamatória são polimodais (sensíveis a diferentes tipos de estímulos) e de alto limiar de excitabilidade. Isto quer dizer que um mínimo estímulo nociceptivo (mecânico, térmico ou químico) é incapaz de ativá-los caso se encontrem em seu estado normal.

Os nociceptores podem tornar sensíveis a estímulos que anteriormente não provocavam dor, alodínia. Também podem ficar ainda mais sensíveis aos estímulos nociceptivos (que normalmente causam dor), condição denominada por hiperalgesia.

Obs:
Alodinia: Trata-se de uma disfunção da atividade cerebral que se manifesta como uma sensação de dor quando, normalmente, o estímulo não é doloroso. Quando uma pessoa tem uma sensação e os impulsos que chegam ao cérebro são interpretados como uma sensação desagradável, produz-se dor. Isto pode acontecer porque o impulso é realmente doloroso ou porque a mensagem das fibras nervosas está alterada. Pode-se estar a estimular determinadas áreas do corpo sem implicar dor, mas o cérebro pode interpretá-las como uma sensação dolorosa. ^wikipedia
hiperalgesia: pode ser sensibilidade exagerada à dor ou sensação elevada a estímulos dolorosos, podendo ser seguida de danos dos tecidos maciços contendo nociceptores ou lesão a um nervo periférico. ^Wikipedia

A hiperalgesia pode ser induzida (e mantida) pela síntese contínua de mediadores químicos originários de várias células, em virtude de dois eventos bioquímicos: a maior entrada de ións cálcio no interior dos nociceptores e a estimulação da adenilato ciclase no tecido neuronal, que propícia o aumento dos níveis de AMPc (monofosfato de adenosina cíclico).

No processo inflamatório a hiperalgesia está principalmente relacionada aos produtos do metabolismo do ácido araquidônico.

Numa cirurgia odontológica, o “disparo gatilho” após a lesão tecidual é dado pela ativação de uma enzima, chamada fosfolipase A_2. Como seu próprio nome já diz, está enzima irá atuar nos fosfolipídios das membranas das células envolvidas no processo inflamatório liberando ácido araquidônico no citosol.

Por ser muito instável, o ácido araquidônico rapidamente sofre ação de outros dois sistemas enzimáticos, o da cicloxigenase e o da lipoxigenase.

Cicloxigenase: pela ação desta enzima o ácido araquidônico irá gerar produtos finais com efeitos distintos, em função do tipo celular envolvido. As células locais injuriadas irão produzir prostaglandinas;  as células endoteliais irão gerar prostaciclina; as plaquetas por sua vez irá liberar tromboxanas.
A lesão tecidual também irá servir de estímulo para as células fagocitárias (macrófagos e neutrófilos) ´produzirem mais prostaglandinas no local inflamado, gerando ainda outras substâncias como a interleucina-1 (IL-1) e o fator ativador de plaquetas (PAF).
Todas essas substâncias causam hiperalgesia, de uma forma ou de outra, talvez com exceção das tromboxanas que são responsáveis pela agregação plaquetária.

MEDIADORES QUÍMICOS -> ÁCIDO ARAQUIDÔNICO -> CICLOXIGENASE – PRODUZ:  PROSTAGLANDINAS, PROSTACICLINA E TROMBOXANAS, NEUTRÓFILOS E MACRÓFAGOS – IL1 E PAF -> ESSAS SUBSTÂNCIAS CAUSAM HIPERALGESIA.

Lipoxigenase: por esta via são gerados leucotrienos como produto final da metabolização do ácido araquidônico. Dentre estes leucotrieno B₄ (LTB₄ ) parece estar envolvido na hiperalgesia, e também considerado o mais potente agente quimiotáticos para neutrófilos.

Mas de que forma e qual a importância da participação dos neutrófilos no processo de hiperalgesia ?
Os neutrófilos são as principais células efetoras da resposta inflamatória aguda. Imediatamente após a lesão tecidual, ocorre a migração e acúmulo destas células no local injuriado, onde passam a desempenhar várias funções.
Alguns dos mecanismos inflamatórios considerados “protetores” de acordo com a intensidade, podem se transformar em fenômenos destrutivos, aumentando ainda mais a lesão tecidual.
Como o neutrófilo tem importante participação na geração de substâncias pró-inflamatórias, quando são consideradas como células suicidas ou kamikazes do processo inflamatório.
Acrescente-se a isso o fato de que os neutrófilos são atraídos para o local da lesão por várias substâncias quimiotáticas, das quais o Leucotrieno B4 constitui-se numa das mais potentes que se tem conhecimento. Isso significa dizer que os neutrófilos geram leucotrienos, que por sua vez atraem mais neutrófilos para o foco inflamatório, prolongando a resposta aguda e propiciando uma maior destruição tecidual.

Portanto, quando a resposta inflamatória for de maior intensidade, como nas exodontias de terceiros molares mandibulares inclusos, um controle adequado mas não totalmente inibitório da migração e acúmulo de neutrófilos no foco inflamatório,  não somente evitaria a produção excessiva de mediadores químicos por parte destas células (acarretando dor e edema no período pós operatório), como também propiciaria melhores condições para a evolução do processo tecidual e cura.

LESÃO -> PROC. INFLAMATÓRIO -> NEUTRÓFILOS -> LEUCOTRIENOS  -> MAIS NEUTRÓFILOS -> HIPERALGESIA.
LESÃO -> PROC. INFLAMATÓRIO -> ANTIINFLAMATÓRIOS -> ↓MEDIADORES QUÍMICOS -> ↓ DOR E EDEMA.

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CLASSIFICAÇÃO DOS ANALGÉSICOS DE AÇÃO PERIFÉRICA

Fármacos que previnem a sensibilização dos nociceptores, por meio da inibição da cicloxigenase.

Até o inicio da década de 90, só era conhecido um tipo de cicloxigenase (COX). Atualmente sabe-se da existência de ao menos três isoformas da COX, chamadas genericamente por COX-1, COX-2 e COX-3.
A COX-1  é encontrada em grandes quantidades nas plaquetas, rins e mucosa gástrica, na forma de enzima constitutiva (ou seja, sempre presente). Na presença de estímulos fisiológicos a ação da COX-1 sobre o ácido araquidônico irá gerar prostaglandinas que estão envolvidas com processos biológicos, como a proteção da mucosa gástrica, regulação da função renal e agregação plaquetária.

A COX-2 é a forma induzida, pois é encontrada em pequenas quantidades nos tecidos, mas sua concentração é aumentado em cerca de 80 vezes sob estímulos inflamatórios. Como sua ação sobre o ácido araquidônico é responsável pela produção de prostaglandinas envolvidas na inflamação, esta forma de cicloxigenase era tida como patológica.

Os antiinflamatórios não-esteróides convencionais, como a indometacina e o piroxicam, entre outros, inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2, em graus variados de intensidade. Isto resulta em boa eficácia, mas com um nível de efeitos adversos inaceitável, principalmente quando empregados por tempo prolongado. Por esta razão, houve uma corrida pela síntese de novos fármacos com perfis farmacológicos mais favoráveis e surgiram o ibuprofeno, diclofenaco, nimesulida, cetorolaco e meloxicam, entre outros.

Inibidores seletivos ou específicos da COX-2, celecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe, parecoxibe e etoricoxibe.
Ações biológicas mostram que os inibidores da COX-2 podem aumentar o risco de eventos cardiovasculares adversos, incluindo o infarto do miocárdio, acidentes vasculares encefálicos, hipertensão arterial e falência cardíaca.

Estudos clínicos parecem indicar que os antiinflamatórios não-esteróides convencionais podem ser tão eficazes em inibir a dor quanto os inibidores seletivos da COX-2.

Classificação atual dos inibidores da cicloxigenase baseada na ação farmacológica em COX-1 e COX-2

Ação farmacológica	Nome genérico
Inibidores não seletivos Inibem COX-1 e COX-2	Aspirina; Indometacina; Piroxicam; Ibuprofeno; Cetorolaco; Diclofenaco
Inibidores seletivos Inibem preferencialmente a COX-2	Nimesulida e Meloxicam
Inibidores específicos* Inibem quase que exclusivamente a COX-2	Celecoxib; Etoricoxib e Lumiracoxibe.

Os inibidores da cicloxigenase podem ser empregados como medicação pré e pós-operatória em intervenções odontológicas eletivas, quando houver expectativa de resposta inflamatória de maior intensidade, com o objetivo de se prevenir a hiperalgesia e controlar o edema.

Posologia
Nos procedimentos eletivos, a dose inicial deve ser administrada 45 a 60 minutos antes da intervenção (analgesia preemptiva), por via oral. Os intervalos entre as doses pós-operatórias deverão ser estabelecidos em função da meia vida plasmática de cada medicamento, conforme a tabela.

Doses e intervalos entre as doses, para adultos, dos inibidores das cicloxigenases mais comumente empregados em odontologia

Nome genérico e dose usual	Intervalos entre as doses
Diclofenaco 50mg	8h
Cetorolaco 15mg	12h
Ibuprofeno 400mg	12h
Nimesulida 100mg	12h
Meloxicam 15mg	24h
Celecoxibe 200 mg	24h
Lumiracoxibe 400mg	24h
Etoricoxibe 90mg	24h

Duração do tratamento
A dor pós-operatória de procedimentos odontológicos cirúrgicos eletivos, perdura em geral por um período de 24 horas, com o pico de intensidade sendo atingido entre 6 a 8 horas pós cirúrgicas. Da mesma forma, o edema inflamatório atinge seu ápice após 36 horas do procedimento.

Com base neste conceito, a duração do tratamento com os inibidores da cicloxigenase deve ser estabelecida por um período máximo de 48 horas, ou seja, o profissional deve se preocupar com o dia da intervenção e o dia seguinte á mesma.

Se o paciente acusar dor intensa e exacerbação do edema após este período, o dentista deverá suspeitar de alguma complicação de ordem local e agendar uma nova consulta para avaliação do quadro.

Prescrição da Nimesulida:

Uso interno Nimesulida 100 mg ............................... 12 comprimidos Tomar por via oral 1 comprimido a cada 12 horas durante 3 dias.

Nimesulida 100mg
Custa em torno de 20 reais.

Diclofenaco 50mg

Custa em torno de 10 reais.

Ibuprofeno 400 mg

Custa em torno de 5 reais

Meloxicam 15 mg

Custa em torno de 10 a 30 reais

Efeitos adversos
Na odontologia, a duração do tratamento com os inibidores da cicloxigenase é restrita. Portanto é muito difícil que ocorra efeitos adversos. Isso se aplica tanto aos inibidores da COX-1/COX-2 quanto aos seletivos da COX-2

Entretanto sabe-se que as prostaglandinas, prostaciclina e tromboxanas participam de várias funções biológicas para manter a homeostasia do organismo, sendo assim podemos fazer as seguintes considerações quanto a prescrição dos inibidores da cicloxigenase.

1- A ação analgésica  e anti-inflamatória dos inibidores seletivos ou específicos da COX-2 não é superior do que aquela apresentada pelos inibidores da COX-1/COX-2.

2- O uso de coxibes deve ser considerado somente para pacientes com significante risco aumentado de sangramento gastrointestinal e sem risco simultâneo de doença cardiovascular.
3-Na prescrição de qualquer droga inibidora da COX-2, deve-se usar a menor dose efetiva pelo menor tempo necessário de tratamento.

4- Todos os inibidores da COX podem causar retenção de sódio e água, diminuição da taxa de filtração glomerular e aumento da pressão arterial, particularmente em idosos.

5- Uso concomitante de inibidores da COX com a Varfarina pode potencializar o efeito anticoagulante desta e provocar hemorragia.
*Varfarina: A varfarina ou warfarina é um fármaco do grupo dos anticoagulantes, que é usado na prevenção das tromboses.^Wikipedia

6- Contra-indicado o uso de inibidores seletivos da COX-2 em pacientes sob tratamento com aspirina, como antiagregante plaquetária.

7- O uso concomitante com algumas drogas anti-hipertensivas pode precipitar uma brusca elevação da pressão arterial sanguínea.

8- Deve-se evitar a prescrição dos inibidores da COX a pacientes com história de infarto do miocárdio, angina ou stents nas artérias coronárias, pelo riso aumentado de trombose, especialmente em idosos.
* Stent: Na medicina, um stent é uma endoprótese expansível, caracterizada como um tubo (geralmente de metal, principalmente nitinol, aço e ligas de cromo e cobalto) perfurado que é inserido em um conduto do corpo para prevenir ou impedir a constrição do fluxo no local causada por entupimento das artérias.^Wikipedia

STENT

Em resumo, pode-se dizer que em pacientes portadores de alterações renais ou doença cardiovascular, é imprescindível um contato prévio com o médico que atende o paciente, para troca de informações e avaliação do risco/benefício antes de se empregar os inibidores da cicloxigenase.

Quais as contra indicações dos AINES específicos (seletivos) ?
R: -Pacientes com risco de infarto do miocárdio.
- AVE
- Trombose
- Insuficiência cardíaca congestiva ( fluxo sang. Diminuído)
- Hipertensão arterial.
Pois quebra a homeostasia aumentando o tromboxano.

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FÁRMACOS QUE PREVINEM A SENSIBILIZAÇÃO DOS NOCICEPTORES, POR MEIO DA INIBIÇÃO DA FOSFOLIPASE A2

São representados pelos corticosteroides. A inibição da enzima fosfolipase A₂ talvez seja seu principal mecanismo de ação, ou seja, a prevenção da hiperalgesia e controle do edema. A inativação da fosfolipase A₂ logo após a lesão tecidual, faz diminuir a disponibilidade de ácido araquidônico nas células do foco inflamado, o que acarreta a diminuição da síntese de seus metabólitos pela via COX-2 (os corticosteroides não agem sobre a isoforma COX-1).
* Cortisona ou corticosteroide: são uma classe de hormônios esteroides que são produzidos no córtex cerebral.

Comparação das propriedades dos corticosteróides

Corticosteróide	Duração d ação	Potência Relativa	Equivalência doses (mg)	Meia vida plasmátiva (minutos)
Hidrocortisona	Curta	1	20	90
Prednisona	Intermediária	4	5	60
Prednisolona	Intermediária	4	5	200
Triamcinolona	Intermediária	4	4	300
Dexametasona	Prolongada	25-30	0,75	300
Betametasona	Prolongada	25-30	0,6	300

A dexametasona e a betametasona são os corticosteroides de escolha para uso odontológico, por apresentarem uma potência de ação 25-30 vezes maior do que a hidrocortisona, droga padrão do grupo. Apresentam maior tempo de vida plasmática, permitindo seu emprego em dose única pré-operatória  ou por tempo muito restrito.

O esquema posológico de uma dose única pré-operatória, preconizada para a dexametasona ou betametasona, é muito mais prático e tem maior adesão por parte dos pacientes do que os preconizados por alguns inibidores da COX.

Prescrição da dexametasona

Uso interno Dexametasona 4mg........................... 02 comprimidos Tomar por via oral dois comprimidos em dose única, duas horas antes da cirúrgia.

Dexametasona 4,0 mg

Custa em torno de 5 reais

Eles são CONTRA-INDICADOS:
Em pacientes portadores de doenças fúngicas sistêmicas, herpes simples ocular, tuberculose ativa, psicoses ou com história de hipersensibilidade á droga.

Devem ser usado com PRECAUÇÃO:
Em gestantes, lactantes, diabéticos, imunodeprimidos, portadores de doença cardiovascular, úlcera péptica ativa ou infeções bacterianas disseminadas.

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DROGAS QUE DEPRIMEM DIRETAMENTE O NOCICEPTOR

Quando o nociceptor já se encontra previamente sensibilizado, os inibidores da cicloxigenase ou da fosfolipase A₂ não são tão eficazes como na prevenção da hiperalgesia. Fármacos que deprimem diretamente a atividade nociceptora, conseguem diminuir o estado de hiperalgesia persistente, por meio do bloqueio da entrada de cálcio e diminuição dosníveis de AMPc nos nociceptores.

Parece ter sido demonstrado que o diclofenaco apresenta esta propriedade, qual seja, a de bloquear diretamente a sensibilização dos nociceptores. Isto que dizer que este fármaco pode agir de duas formas, prevenindo a sensibilização dos nociceptores e deprimindo sua atividade após estar sensibilizado, o que poderia explicar sua melhor eficácia no controle da dor já instalada, quando comparado com outras drogas inibidoras da cicloxigenase.

Entretanto a droga padrão deste grupo é a DIPIRONA.

Prescrição da Dipirona

Uso interno Dipirona sódica 500mg ............................ 4 comprimidos Tomar por via oral 1 comprimido de 6 em 6 horas, durante 3 dias.

Ddipirona 500 mg/ mL

Custa em torno de 5 reais

Recomendações sobre o uso da Dipirona
São variadas as situações nas quais há necessidade do cirurgião dentista prescrever uma droga analgésica/antitérmica, visando o controle da dor e, eventualmente, da febre.

1- As dosagens recomendadas são de 500 a 800 mg para adultos e de 12mg/kg corporal para crianças com intervalos de 4 a 6 horas, por tempo restrito.

2- Deve-se evitar sua prescrição para pacientes com história de doenças hematológicas.

3- É contra-indicada para pacientes com hipersensibilidade aos derivados da pirazolona, pelo risco de alergia cruzada, ou aos portadores de doenças metabólicas como a porfirina hepática ou deficiência congênita da glicose-6-fosfato-desidrogenase.

*Porfirina hepática: http://www.hepcentro.com.br/porfiria.htm
*A deficiência em Glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) é uma doença hereditária recessiva ligada aocromossomo X que, frequentemente, desencadeia umaanemia hemolítica.